4 Comparaison de fonctions de survie

Un des principaux intérêts de l’estimation de la fonction de survie, est de pouvoir comparer la survie entre deux groupes de sujets d’un même échantillon. C’est-à-dire comparer la fonction de survie \(S_1(t)\) du groupe 1 et la fonction de survie \(S_2(t)\) du groupe 2. Nous présenterons deux tests, selon l’objectif :

un test ponctuel comparant les deux courbes de survie à un instant \(t\)
un test global comparant les deux courbes de survie sur toute la période de suivi, autrement appelé le test du log-rank

En pratique, on utilise notre logiciel statistique préféré pour réaliser ces tests.

4.1 Test de comparaison ponctuel des courbes de survie

Ce premier test n’a de sens que si le temps \(t\) est cliniquement pertinent. Les évènements et les censures antérieurs à \(t\) servent à estimer \(S(t)\), mais le test ne compare que les probabilités à cet horizon.

On teste : \(\text{H}_0 : S_1(t) = S_2(t)\) contre \(\text{H}_1 : S_1(t) \neq S_2(t)\) bilatérale. Pour deux groupes indépendants, sous \(\text{H}_0\), la statistique suit asymptotiquement une loi de \(\chi^2\) à 1 degré de liberté (ddl). Sa statistique de test est : \[ X^2=\frac{(\hat{S}_1(t) - \hat{S}_2(t))^2}{\hat{\sigma}_1^2 + \hat{\sigma}_2^2} \] où \(\hat{\sigma}_1^2\) et \(\hat{\sigma}_2^2\) sont les variances estimées de \(\hat{S}_1(t)\) et \(\hat{S}_2(t)\), obtenues ici par la formule de Greenwood (on vous épargne les détails de cette formule).

Major Greenwood a présenté une formule pour mesurer l’erreur d’échantillonnage des tables de survie dans un rapport de 1926 sur la durée des cancers (Greenwood 1926).

Exemple

Prenons l’ensemble de nos sujets de l’étude Toxo. Pour rappel, cette étude visait à évaluer si la pyriméthamine réduit le risque de toxoplasmose. Nous avons ainsi deux groupes de sujets : le groupe placebo et le groupe pyriméthamine. En utilisant notre logiciel préféré, on estime la survie sans toxoplasmose, calculée en censurant les décès. On représente alors les fonctions de survie estimées dans la Figure 1.

Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier de survie sans toxoplasmose sous placebo et sous pyriméthamine dans la base Toxo, avec censure aux décès. Le temps est mesuré en jours depuis la randomisation.

On voit qu’un écart semble se faire vers 900 jours, en défaveur du groupe pyriméthamine. Testons alors si cette différence est significative. La fonction de survie pour le groupe placebo est estimée à \(\hat S_1(900) = 0,745\) (erreur standard : \(0,0377\)) sous placebo, contre \(\hat S_2(900) = 0,708\) (erreur standard : \(0,0585\)) sous pyriméthamine. La statistique de test estimée à \(t=900\) est \[ X^2 = \frac{(0,745 - 0,708)^2}{0,0377^2 + 0,0585^2} \approx 0,276 < 3,84 \]

Comme la valeur seuil à 5 % de la région critique de la loi de \(\chi^2\) à 1 ddl est \(3,841\), on ne rejette pas \(H_0\). Ainsi, les données ne permettent pas de conclure à une différence significative de survie entre le groupe placebo et le groupe pyriméthamine au bout de 900 jours de suivi.

On insiste sur le “au bout de 900 jours de suivi”. Si l’on avait choisi un autre temps \(t\), on aurait pu obtenir un résultat différent

Ce test peut aboutir à une conclusion différente du test suivant : celui du log-rank.

4.2 Test de comparaison global du log-rank

Nathan Mantel a proposé en 1966 une comparaison globale des temps de survie (Mantel 1966). Richard et Julian Peto ont ensuite étudié le test sous le nom de log-rank en 1972 (Peto et Peto 1972).

Le test du log-rank compare, à chaque temps d’évènement, le nombre d’évènements observés dans chaque groupe au nombre attendu sous l’hypothèse \(\text{H}_0 : S_1(t) = S_2(t) \forall t\) et \(\text{H}_1 : \exists t \quad S_1(t) \neq S_2(t)\). On peut illustrer cela graphiquement :

Figure 2: Illustration de courbes de survie estimées. À gauche, deux estimations proches peuvent provenir de groupes ayant la même fonction de survie ; à droite, un écart plus marqué suggère une différence.

Le log-rank est particulièrement utile lorsque les risques sont proportionnels. Lorsque l’écart entre les risques change de signe, les contributions positives et négatives à la somme observé-attendu peuvent se compenser, ce qui réduit sa puissance.

Exemple

Reprenons l’exemple précédent, avec la Figure 1. On a pu voir que les deux courbes estimées sont proches et se croisent à plusieurs reprises. Leur croisement ne permet pas, à lui seul, de conclure à une absence de différence. Nous avons aussi vu que le test ponctuel à 900 jours ne permet pas de conclure à une différence significative. On peut alors se demander : globalement, a-t-on une différence de survie entre les deux groupes sur l’ensemble du suivi ?

On ne peut pas effectuer ce test à la main, donc en utilisant notre logiciel préféré, on obtient que la statistique du log-rank est de \(X^2=0,092\). Avec 1 degré de liberté, la valeur seuil est de \(3,841\). Ainsi, comme \(X^2 < 3,841\), on ne rejette pas \(H_0\) au seuil de \(5\,\%\) : ce test ne met pas en évidence de différence entre les deux fonctions.

Avertissement

Dans nos données, 131 sujets décèdent sans toxoplasmose préalable. Le décès empêche définitivement la survenue ultérieure de l’évènement étudié : il s’agit d’un évènement concurrent, et non d’une simple perte de suivi. La censure peut alors être informative !

Nous l’avons dit, il existe des méthodes spécifiques pour gérer ce genre de scénario (typiquement, on utilise une fonction d’incidence cumulée, avec l’estimateur d’Aalen-Johansen (Odd O. Aalen et Søren Johansen, 1978 (Aalen et Johansen 1978)) par exemple). Nous ne rentrerons pas plus dans les détails ici.

Les références

Aalen, Odd O., et Søren Johansen. 1978. « An Empirical Transition Matrix for Non-Homogeneous Markov Chains Based on Censored Observations ». Scandinavian Journal of Statistics 5 (3): 141‑50. https://www.jstor.org/stable/4615704.

Greenwood, Major. 1926. A Report on the Natural Duration of Cancer. Reports on Public Health et Medical Subjects 33. His Majesty’s Stationery Office. https://wellcomecollection.org/works/dyw3nj4k.

Mantel, Nathan. 1966. « Evaluation of Survival Data and Two New Rank Order Statistics Arising in Its Consideration ». Cancer Chemotherapy Reports 50 (3): 163‑70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5910392/.

Peto, Richard, et Julian Peto. 1972. « Asymptotically Efficient Rank Invariant Test Procedures ». Journal of the Royal Statistical Society: Series A (General) 135 (2): 185‑98. https://doi.org/10.2307/2344317.